Cancer Cell：南方医科大学董忠谊团队破解放射免疫治疗远端效应受限的机制

南方医科大学南方医院董忠谊、吴德华、白雪、官键等人在 Cell 子刊 Cancer Cell 上发表了题为：PAI-1-driven SFRP2^high cancer-associated fibroblasts hijack the abscopal effect of radioimmunotherapy 的研究论文。

该研究阐明了放射免疫治疗中远端效应受限的机制，首次揭示了 PAI-1 驱动高表达SFRP2的癌症相关成纤维细胞劫持放射免疫治疗的远端效应的机制，填补了放射免疫治疗中基质细胞作用机制的空白，为改善实体瘤免疫治疗效果提供了新靶点和新思路。

在这项最新研究中，研究团队通过全基因组 CRISPR 筛选，发现了 SFRP2 在癌症相关成纤维细胞（CAF）中高表达，且在放射免疫治疗后未辐射的肿瘤中显著上调。SFRP2 高表达的癌相关成纤维细胞（SFRP2^high CAF）通过重塑血管周围免疫抑制微环境，抑制 CD8⁺ T细胞浸润，从而阻碍远端效应。

基因敲除或药物阻断 SFRP2，可显著增强 CD8⁺ T细胞招募，改善未辐射肿瘤的免疫微环境，促进远端效应。

接下来，研究团队通过血清蛋白质组学揭示，经辐射的肿瘤会分泌的 PAI-1，通过血液循环到达远端肿瘤，进而通过 LRP1/p65 信号轴触发远处肿瘤周细胞向 SFRP2^high CAF 的细胞命运转变，形成免疫抑制性的血管周围微环境。

在这些发现的基础上，研究团队发现，使用 SFRP2 中和抗体或 PAI-1 抑制剂（PAI-039）可逆转 CAF 的免疫抑制功能，显著增强放射免疫治疗的远端效应。在患者来源的异种移植（PDX）小鼠模型中，靶向 SFRP2 或 PAI-1，有效激活了未辐射肿瘤的免疫应答，验证了该发现的临床转化潜力。

该研究阐明了放射免疫治疗中远端效应受限的机制，首次揭示 PAI-1/SFRP2 信号轴通过周细胞-CAF转化调控远端效应，填补了放射免疫治疗中基质细胞作用机制的空白。该研究还表明了基线 CD8⁺ T细胞浸润水平和 PAI-1 表达可作为预测远端效应的潜在标志物，为改善实体瘤免疫治疗效果提供了新靶点和新思路。